青霉素、链霉素、庆大霉素、四环素、氯霉素都可用于钩端螺旋体病的治疗，国内首选青霉素。钩端螺旋体病对于青霉素极度敏感，然而大剂量青霉素能使绝大多数的钩端螺旋体在短时间内杀死，造成菌体内毒素的大量释放，引起赫氏反应，表现为严重的全身不适，寒战、高热、咽痛、胁痛、心跳加速，同时有病变加剧现象，可危及生命。因而青霉素治疗钩端螺旋体病应从小剂量开始。