甾体激素药物

　　甾体是一类稠合四环脂烃化合物，具有环戊烷骈多氢菲母核，由A、B、C、D四个环稠合而成。

　　在A/B环和C/D环稠合处各有一个甲基，在D环的17位上常有一个碳链或一个含氧基团。

　　甾体母核分别为：5α-孕甾烷、5α-雄甾烷和5α-雌甾烷。结构如下：

　　甾体激素包括肾上腺皮质激素和性激素，肾上腺皮质激素按作用分为糖皮质激素和盐皮质激素。它们之间的相互关系为：

　　一、肾上腺皮质激素

　　1.肾上腺皮质激素的作用

　　糖皮质激素的作用：主要影响糖代谢，增加肝糖原，增加对冷冻及毒素等的抵抗力;同时，还具有抗风湿的作用。

　　主要药物有氢化可的松、地塞米松和泼尼松等。

　　盐皮质激素的作用：主要影响电解质代谢，促使钠的潴留和钾的排泄，从而调节机体内钾钠平衡。主要药物有醛固酮和去氧皮质酮。

　　2.结构特点

　　①有孕甾烷母核，4-烯-3，20-二酮;

　　②糖皮质激素，C17有OH，C11有羰基或羟基;

　　③盐皮质激素，C17无OH，C11上无C=O或有O与C18相连成环。

　　命名：首先根据药物结构选择一个适当母核，主要的母核有5α-雄甾烷，5β-雄甾烷，5α-雌甾烷，5β-雌甾烷，5α-孕甾烷，5β-孕甾烷等。然后在母核名称的前后分别加上取代基的位置、构型及名称，并表明结构与母体的差别即可。

　　3.糖皮质激素的结构改造

　　在可的松的结构上可进行下列改造：

　　(1)引入双键：C1上引入双键，抗感染活性高于母核3～4倍，如泼尼松和泼尼松龙。

　　(2)卤素的引入

　　(3)引入OH：16α-OH使钠排泄，而不是钠潴留;将16α与17α-OH与丙酮缩合，作用更强。

　　可的松

　　曲安奈德

　　泼尼松

　　(4)引入甲基：16α、16β甲基的引入，减少了17β-侧链的降解，增加稳定性，显著降低钠潴留。

　　如倍他米松，6α甲基引入，抗炎活性增强。

　　(5)C21-OH酯化

　　倍他米松

　　丙酸倍氯米松

　　5.重点药物

　　醋酸地塞米松

　　又名醋酸氟美松。

　　主要用于抗感染抗过敏，如活动性风湿病、类风湿关节炎和全身性红斑狼疮等结缔组织病，严重支气管哮喘、皮炎等各种过敏性疾病，以及急性白血病等的治疗。

　　用量大易引起糖尿病和类库欣综合征，长期应用可引起精神症状和精神病。

　　醋酸氢化可的松

　　本品能使血液中白细胞、红细胞和血小板增加，具有抗炎、抗过敏、抗休克和免疫抑制作用，用于肾上腺皮质功能不足的补充替代疗法及自身免疫性疾病和过敏性疾病。

　　主要用于抢救危重中毒感染。

　　醋酸泼尼松(了解内容)

　　主要用于肾上腺素皮质功能减退症、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等结缔组织疾病的治疗。

　　还用于治疗严重支气管哮喘，皮炎等过敏性疾病及急性白血病。

细目	要点	要求
3.性激素	（1）雄激素、雌激素、孕激素的结构特点	掌握
	（2）睾酮、雌二醇和黄体酮的结构改造	了解
	（3）炔雌醇、黄体酮、己烯雌酚、米非司酮的性质和用途	掌握

　　二、性激素

　　(一)雄激素

　　1.雄激素结构特征　母核是雄甾烷，3位酮，4-烯，17β-羟基。

　　2.稳定性　雄激素睾酮不稳定，作用时间短，口服无效。为增加其稳定性和延长作用时间可以进行如下结构修饰：

　　(1)17β-OH成丙酸酯和庚酸酯可作用时间延长。

　　(2)17α位引入甲基，使其成为叔醇而难于氧化，稳定性增加，称甲睾酮。

　　3.结构改造

　　为使睾酮蛋白同化作用增强，雄性化作用下降，得到一类蛋白同化激素。对睾酮结构改造如下：

　　(1)19-去甲基睾酮：雄性激素活性下降，同化作用不变。如苯丙酸诺龙，为肌注同化激素。

　　(2)A环修饰：可增加蛋白同化激素降低雄性化作用，如2位取代的羟甲烯龙同化作用增加2倍多，而雄激素活性仅为1/2。A环骈合上一个咪唑环，得司坦唑醇;蛋白同化作用增加30倍。

　　(二)雌激素

　　雌二醇是卵巢分泌的原始激素。

　　体内还有雌三醇和雌酮，其中雌二醇活性最高。

　　1.雌激素结构特征

　　A环为芳环;母体为雌甾烷;C19无甲基;C3有羟基。

　　2.稳定性

　　天然雌激素口服无效。

　　雌二醇

　　3.雌二醇的结构改造

　　(1)C17-OH酯化延长作用时间，减慢代谢，但不能口服。

　　C17引入乙炔基可增大空间位阻，减慢代谢，口服有效，如炔雌醇。

　　(2)C3-OH醚化后，代谢稳定，为长效制剂。

　　(3)雌激素要求甾环两端的羟基之间的距离应在1.45nm。反式己烯雌酚符合这个条件，是这类非甾体化合物中上市最早、最典型的代表。

　　(三)孕激素

　　1.结构特征　母体为孕甾烷，3，20-二酮，4-烯。

　　天然的孕激素主要有黄体酮，也称孕酮，口服无效。

　　2.结构改造

　　①在黄体酮的C17α引入烷酰氧基(酯);

　　②同时在C6引入甲基、双键和卤素;

　　③C17去侧链，引入乙炔基，再去19-甲基;

　　④18位引入甲基，如炔诺酮;

　　⑤C11引入次甲基，C3去氧得去氧孕烯，为前药，在体内代谢氧化成羰基而发挥作用。

　　黄体酮

　　醋酸甲地孕酮

　　炔诺酮

　　(四)重点药物

　　炔雌醇

　　又名乙炔雌二醇

　　本品与孕激素合用有抑制排卵协同作用，并可减轻突发性出血等副作用，可与炔诺酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕药。

　　黄体酮

　　本品为孕激素，临床用于治疗黄体功能不全引起的先兆性流产和月经不调等。本品口服无效，制成油注射剂使用。

　　炔诺孕酮

　　本品是一种应用广泛的口服避孕药。

　　己烯雌酚

　　临床上主要用于雌激素低下或缺乏症及激素平衡紊乱引起的功能性出血、闭经，还可用于死胎引产前，以提高子宫肌层对催产素的敏感性，以及前列腺癌的姑息疗法。

　　米非司酮

　　本品是孕激素拮抗剂，能竞争性地作用于黄体酮受体，抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，妊娠早期就可诱发流产，与前列腺素药物合用可使完全流产率达到90%～95%。

　　主要用途是抗早孕。