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第三节　解热镇痛及非甾体抗炎药

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第三章　常用的药物结构与作用	2018	2019	2020
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第三节　解热镇痛及非甾体抗炎药			2~3

　　解热镇痛及非甾体抗炎药

　　解热镇痛药：水杨酸类(阿司匹林、贝诺酯)和乙酰苯胺类(对乙酰氨基酚)

　　非甾体抗炎药：羧酸类(吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬)和非羧酸类(昔康类与昔布类)

　　一、解热镇痛药

　　解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛的药物，其中大部分具有抗炎作用(除苯胺类药物)。解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，选择性地抑制中枢环氧化酶，使前列腺素的合成和释放减少，发挥解热作用。

　　解热镇痛药可分为水杨酸类、苯胺类及吡唑酮类。

　　(一)水杨酸类

　　阿司匹林，又称乙酰水杨酸，是优良的解热镇痛抗炎药，同时还用于预防和治疗心血管系统疾病等。

　　阿司匹林水解生成水杨酸(特殊杂质，能氧化变色)与三氯化铁试液反应，呈紫堇色，鉴别。

　　阿司匹林口服吸收迅速，大部分在肝内脱乙酰化生成水杨酸。水杨酸的主要代谢途径是与甘氨酸结合，形成水杨酰甘氨酸，以及在UDP -葡萄糖醛酸转移酶( UGTs)的催化下与葡萄糖醛酸结合，最后从肾脏排泄。

　　贝诺酯：阿司匹林分子中的羧基与对乙酰氨基酚的酚羟基成酯后的孪药。口服后在胃肠道不被水解以原型吸收，吸收后代谢为水杨酸和对乙酰氨基酚。

　　二氟尼柳：水杨酸的5 位上引入2， 4- 二氟苯基衍生物。

　　[单选题]关于对乙酰氨基酚的说法，错误的是()。

　　A.对乙酰氨基酚分子中含有酰胺键，极易水解

　　B.极少部分对乙酰氨基酚在体内代谢可产生乙酰亚胺醌，引起肾毒性和肝毒性

　　C.大剂量服用对乙酰氨基酚引起中毒时，可用谷胱甘肽或乙酰半胱氨酸解毒

　　D.对乙酰氨基酚在体内主要与葡萄糖醛酸或硫酸结合，从肾脏排泄

　　E.可与阿司匹林合成前药

　　[答案]A

　　[解析]本题考查的是对乙酰氨基酚的结构及代谢。对乙酰氨基酚分子结构中的酰胺键相对稳定，在25℃和pH6条件下，t1/2可为21.8年。贮藏不当时可发生水解，产生对氨基酚;对乙酰氨基酚和阿司匹林形成的前药是贝诺酯。

　　[单选题]属于苯胺类解热镇痛药的是()。

　　A.阿司匹林

　　B.二氟尼柳

　　C.吲哚美辛

　　D.布洛芬

　　E.对乙酰氨基酚

　　[答案]E

　　[解析]本题考查的是解热镇痛药的分类及代表药物。阿司匹林和二氟尼柳属于水杨酸类解热镇痛药;吲哚美辛属于芳基乙酸类非甾体抗炎药;布洛芬属于芳基丙酸类非甾体抗炎药。对乙酰氨基酚属于苯胺类解热镇痛药。

　　[单选题]具有手性中心，在体内可发生对映异构体转化的非甾体抗炎药是()。

　　A.萘丁美酮

　　B.布洛芬

　　C.阿司匹林

　　D.双氯芬酸

　　E.吲哚美辛

　　[答案]B

　　[解析]本题考查的是布洛芬的结构特点及代谢。选项中仅有布洛芬为芳基丙酸类非甾体抗炎药，结构中含有手性碳原子，尽管布洛芬S-异构体的活性比R-异构体强，但布洛芬通常以外消旋体上市，因为布洛芬在体内会发生手性异构体间转化，无效的R-异构体可转化为有效的S-异构体。且布洛芬在消化道滞留的时间越长，其S：R就越大。

　　(二)苯胺类

　　对乙酰氨基酚，在空气中稳定，分子中具有酰胺键，故贮藏不当时可发生水解，产生对氨基酚。

　　本品不具有抗炎作用。临床用于感冒引起的发热、头痛及缓解轻中度疼痛。

　　对乙酰氨基酚主要在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸或硫酸结合;极少部分可由CYP450氧化酶系统转化成毒性代谢产物N-羟基衍生物和N-乙酰亚胺醌。

　　大量或过量服用对乙酰氨基酚后，肝脏内的谷胱甘肽会被耗竭，N-乙酰亚胺醌可引起肝坏死。服用时间不宜过长，剂量也不宜太大。各种含游离巯基(-SH)的药物可用作对乙酰氨基酚过量的解毒剂，如谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸等。

　　二、非甾体抗炎药(NSAIDs)

　　前列腺素(PGs)是一类炎症介质和致热物质，其中前列腺素E2致热作用最强。

　　非甾体抗炎药的作用机制是通过抑制合成前列腺素所需的环氧酶(COX)，阻断前列腺素的生物合成，而发挥抗炎、解热、镇痛作用。环氧合酶有两种不同形式：COX -1和COX-2。

　　分羧酸类和非羧酸类。

　　(一)羧酸类

　　芳基乙酸类和芳基丙酸类。

　　1、芳基乙酸类

　　吲哚美辛：含吲哚乙酸结构。吲哚美辛大约50%被代谢为5位O-去甲基化代谢物，有10%代谢物与葡萄糖醛酸结合，排出体外。

　　舒林酸：利用电子等排原理，将吲哚环上的-N-换成-CH=得到茚类衍生物。舒林酸有几何异构，药用顺式体(Z)。舒林酸属前体药，它在体外无效，在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。

　　双氯芬酸钠：标志性代表药物，抗炎、镇痛和解热作用很强。不良反应少，且在非甾体药物中剂量最小。

　　主要代谢产物为苯环羟基化物。临床用于治疗风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎等。

　　2、芳基丙酸类

　　构效关系

　　芳基丙酸类药的羧基α位碳原子为手性原子，其对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常S-异构体的活性高于R-异构体，如萘普生S-异构体的活性比R-异构体强35倍，布洛芬S-异构体的活性比R-异构体强28倍，通常以光学S-异构体上市。但布洛芬的R-(-)-异构体在体内可转化为S-(+)-异构体，故使用时不必拆分，目前临床上使用消旋体。

　　布洛芬临床上使用消旋体。但已有S-(+)-布洛芬上市，剂量仅为消旋体的1/2。

　　代谢物包括对异丁基侧链的氧化(羟基化产物)，进而羟基化产物进一步被氧化成羧酸代谢物。所有的代谢物均无活性。

　　萘普生：S-异构体活性是R-异构体的35倍，以S-异构体上市。

　　萘丁美酮(萘普酮)：非酸性前体药，其本身无环氧酶抑制活性。小肠吸收后，经肝脏首关代谢为活性代谢物， 即原药6-甲氧基-2-萘乙酸。

　　依托度酸、氟比洛芬、酮洛芬(3位苯甲酰基布洛芬)、洛索洛芬(前药。通过肝脏羰基还原酶迅速转化为活性反式醇代谢物)、非诺洛芬。

　　(二)非羧酸类

　　含潜在酸性药效团，作用于环氧酶-2。

　　1、昔康类

　　含有1，2-苯并噻嗪母核结构和烯醇潜在酸性药效团。

　　口诀：昔康类药是含有烯醇潜在酸性药效团和1，2-苯并噻嗪母核结构的非羧酸类非甾体抗炎药。

　　吡罗昔康：1，2-苯并噻嗪结构，含烯醇型羟基药效团，第一个上市。

　　美洛昔康：吡罗昔康分子中的芳杂环N-(2-吡啶基)被5-甲基-N-(2-噻唑基)替代产物。

　　依索昔康、替诺昔康、氯诺昔康。

　　[单选题]布洛芬通常以外消旋体上市，其原因是()。

　　A.布洛芬R-异构体的毒性较小

　　B.布洛芬R-异构体在体内会转化为S-异构体

　　C.布洛芬S-异构体化学性质不稳定

　　D.布洛芬S-异构体与R-异构体在体内可产生协同性和互补性作用

　　E.布洛芬S-异构体在体内比R-异构体易被同工酶CYP3A4羟基化失活，体内清除率大

　　[答案]B

　　[解析]本题考查的是布洛芬的结构特点和体内转化。在体内无效的R-(-)-布洛芬在酶的催化下，通过形成辅酶A硫酯中间体，发生构型逆转，可转变为S-(+)-布洛芬，而且布洛芬在消化道滞留的时间越长，其S：R的比值就越大，故通常布洛芬以外消旋形式应用。

　　2、昔布类：选择性COX-2抑制药。

　　COX-1是结构酶，空间狭小，存在于肠、胃道、肾等大多数组织中，通过促进PG及血栓烷A2的合成，保护胃肠道黏膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定;因此抑制COX-1会导致胃肠道副作用。

　　COX-2是诱导酶，空间宽阔，在大多数正常组织中通常检测不到，炎症部位COX-2由炎症介质诱导产生，促进PG的合成，介导疼痛、发热和炎症等反应。因此选择性COX-2抑制药能避免药物对胃肠道的副作用。

　　传统非甾体抗炎药作用于COX-1和COX-2。在产生抗炎作用的同时，由于抑制COX-1而产生胃肠道黏膜伤害作用;COX-2抑制药抗炎作用强，胃肠道副作用小，但由于打破正常情况下TXA2和PGI2的平衡状态，而产生心血管事件。

　　依据COX-2和COX-1的空间差异，设计出二芳基杂环类COX-2选择性抑制药塞来昔布和罗非昔布。

　　[共享答案题]

　　A.吲哚美辛

　　B.萘普生

　　C.舒林酸

　　D.萘丁美酮

　　E.布洛芬

　　单选题为前体药物，经肝脏代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸后产生活性，对环氧合酶-2有选择性抑制作用的药物是()。

　　[答案]D

　　[解析]本题考查的是非甾体抗炎药的代谢产物。选项中属于前药的有舒林酸和萘丁美酮两个药物;其中舒林酸结构中含有亚砜结构，代谢成硫醚后有活性;萘丁美酮含有丁酮结构，代谢成芳基乙酸结构才发挥活性，萘丁美酮在体内对环氧酶-2有选择性的抑制作用。

　　[单选题]为前体药物，体内经肝脏代谢，分子中的甲亚砜基还原成甲硫基后，才能产生生物活性的药物是()。

　　[答案]C

　　[解析]本题考查的是非甾体抗炎药的代谢产物。选项中属于前药的有舒林酸和萘丁美酮两个药物;其中舒林酸结构中含有亚砜结构，代谢成硫醚后有活性;萘丁美酮含有丁酮结构，代谢成芳基乙酸结构才发挥活性，萘丁美酮在体内对环氧酶-2有选择性的抑制作用。

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