第六章 实验流行病学

　　一、概述

　　(一)、定义

　　实验流行病学：又称流行病学实验(Epidemiologic experiment)、干预研究(Intervention study)。

　　以人群为研究对象，将研究对象随机分为实验组和对照组，实验组人为地给予或控制某种研究因素，对照组不施加任何干预措施，随访观察一段时间后，分析比较两组人群的结果，判断实验效应。

　　(二)、发展简史

　　(三)、基本持点

　　1、前瞻：为一种前瞻性研究;

　　2、干预：必须施加一种或多种干预处理;

　　3、随机：研究对象来自同一总体，并采取严格的随机分配原则;

　　4、对照：必须有平行的实验组和对照组。

　　不能随机分组或者设立平行对照，称作类实验或者准实验(Quasi-experiment)。

　　类实验(Quasi-experiment)：若一项实验研究缺少一个或几个实验研究基本特征，这种实验研究叫做类实验。

　　(四)、主要类型

　　⑴ 临床试验(Clinical trial)：其研究对象是病人，以个体为单位进行随机化实验分组的实验方法，病人包括住院和未住院的病人;

　　⑵ 现场试验(Field trial)：是以现场中尚未患病的人作为研究对象，并随机化分组，接受处理或某种预防措施的基本单位是个人;

　　⑶ 社区试验(community trial)：是以现场人群作为整体进行实验观察，常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价。社区试验可以看作是现场试验的一种扩展，二者的主要区别在于，现场试验接受干预的基本单位是个人，而社区试验接受干预的基本单位是整个社区，或其某一人群的各个亚人群。

　　二、研究设计与实施

　　1、确定研究目的：一次试验最好只解决一个目的，如果目的过多，则措施分散，研究力量难以集中，反而可能达不到预期目的;

　　2、确定研究类型和设计类型;

　　3、确定实验现场：

　　①人口数量足够大，比较稳定且具有良好的代表性;

　　②所预防的疾病具有较高而稳定的发病率;

　　③当地近期未流行过所研究的疾病，也未进行过针对该病所进行的其它预防措施，便于保证效果是由研究因素所引起;

　　④当地有较好的医疗卫生条件，便于疾病的诊断、治疗及保证登记报告资料的完整性等;

　　⑤当地领导重视，群众乐于合作。

　　4、确定研究对象：

　　选择原则：

　　(1)、对干预措施有效的人群;

　　(2)、研究对象代表性好;

　　(3)、预期事件发生率高;

　　(4)、容易随访的人群;

　　(5)、干预措施对其有益无害;

　　(6)、依从性好、乐于接受并坚持实验的人群。

　　现场实验，应该在预期发病率较高的人群中进行。

　　临床试验，选择病例要有统一的、公认的诊断标准，且代表性好。

　　5、确定干预措施

　　6、确定样本量：实验结束时实验组与对照组比较指标可能获得显著差异所需要的最少人数

　　影响样本量的因素：

　　(1)、结局事件在未干预人群/对照组中的预期发生率P。：P。越低，所需样本量越大;

　　暴露组与对照组发病率之差d：d越大，所需样本量越小;

　　(2)、实验组、对照组结局事件比较指标差异大小d：d越小，所需样本量越大;

　　(3)、显著性水平(α)：α越小，所需样本量越大;

　　(4)、把握度(1-β)：β越小，所需样本量越大;

　　(5)、研究对象分组数量n：n越大，所需样本量越大;

　　(6)、单侧检验或双侧检验：双侧检验比单侧检验所需样本量大大。

　　7、随机化分组：使每个研究对象都有同等的机会被分配到各组去，以平衡实验组和对照组已知和未 知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚。

　　(1)、简单随机分组(Simple randomization)：又称区组随机分组。

　　(2)、分层随机分组(Stratified randomization)：又称配对随机分组。

　　(3)、整群随机分组(Cluster randomization )

8、确定对照的方式：便于判定研究因素的效应。要求对照组在对疾病的易感程度、感染的机会及研究因素之外的其它影响因素等方面与实验组齐同。

　　(1)、影响实验流行病学研究效应的主要因素：

　　1)、不能预知的结局;

　　2)、疾病的自然史;

　　3)、霍桑效应(Hawthorne effect)：被研究者知道研究的内容，常常影响他们的行为，往往产生正面影响，有时也产生负面影响。

　　4)、安慰剂效应(Placebo effect)：又称受试者期望效应。某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，甚至可以影响到生理效应。

　　5)、潜在未知因素的影响

　　6)、向均数回归现象：一些极端的临床症状或体征有向正常回归的倾向的现象。

　　(2)、对照的形式主要有以下几种：

　　①标准疗法对照(有效对照);

　　②安慰剂对照;

　　安慰剂(Placebo):通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验药物或制剂极为相似。

　　③自身对照;

　　④交叉对照：实验组、对照组互换位置作为对照。

　　9、盲法的应用

　　盲法是一种避免知晓研究对象获何种处理的策略，与之相反的是非盲法(开放实验)。

　　分为以下三种：

　　单盲：只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是试验组还是对照组;

　　双盲：研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验;

　　三盲：不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚。

　　10、确定实验观察期限;

　　11、选定结局变量及其测量方法;

　　12、确定基线数据，建立监测系统;

　　13、对象的随访和资料收集;

　　14、确定统计分析方法。

　　三、资料的整理与分析

　　(一)、资料的整理

　　1、不合格的研究对象

　　排除的对象、退出的对象

　　2、不依从的研究对象

　　3、失访的研究对象

　　(二)、资料的分析

　　(三)、评价实验效应的主要指标

　　1、评价治疗措施效果的主要指标：

　　⑴ 、有效率

　　⑵、 治愈率

　　⑶ 、N年生存率

　　2、评价预防措施效果的主要指标：

　　⑴ 、保护率

　　⑵ 、效果指数

　　此外，治疗措施效果的考核还可用病死率、病程长短、病情轻重及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价;预防措施效果考核可用抗体阳转率、抗体滴度几何平均数、病情轻重变化等指标评价;考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价。

四、临床试验

　　1、主要用途

　　(1)、治疗研究;

　　(2)、诊断研究;

　　(3)、筛检研究;

　　(4)、预后研究;

　　(5)、病因研究。

　　2、基本原则

　　(1)、随机;

　　(2)、对照;

　　(3)、重复;

　　(4)、客观;

　　(5)、多中心;

　　(6)、符合伦理道德。

　　3、基本类型

　　(1)、平行设计

　　随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)：受试者被随机分配到各组的平行对照试验。

　　(2)、交叉设计;

　　(3)、析因设计;

　　(4)、序贯设计。

　　4、设计和实施中应注意的问题

　　(1)、临床依从性;

　　(2)、临床不依从性：同一医生对同一病人连续几次检查结果，或不同医生对同一病人检查结果不相符;

　　(3)、安慰剂效应;

　　(4)、向均数回归：一些极端的临床症状或体征有向正常回归的现象;

　　(5)、沾染：对照组意外地接受了实验组的处理，如果干预措施有效，会导致实验组对照组差异缩小;

　　干扰：实验组额外的接受了与实验效应一致的其他处理措施，会扩大实验组与对照组差异。

　　(6)、不良事件观察、记录与分析。

　　五、现场试验(个体试验)

　　1、定义

　　二者均是以自然人群作为研究对象、在现场环境下进行的干预研究，但前者接受干预措施的基本单位是个人;后者接受干预措施的基本单位是社区，或某一人群的各个亚人群，常用于不易落实到个体的干预措施效果评价。

　　2、研究目的

　　(1)、评价预防措施效果;

　　(2)、评估病因和危险因素;

　　(3)、评价卫生服务措施质量;

　　(4)、评价公共卫生策略。

　　3、设计类型

　　(1)、随机对照试验(RCT);

　　(2)、群组随机对照试验;

　　(3)、类实验：社区实验较难做到随机分配，常属于类实验。

　　4、实验研究现场的选择原则

　　(1)、人口相对稳定，流动性小，有足够数量;

　　(2)、预期结局事件(如疾病)在该地区有较高而稳定的发生率;

　　(3)、评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该疾病流行的地区;

　　(4)、较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全等;

　　(5)、领导重视，群众愿意接受。

　　5、研究对象的选择

　　(1)、对干预措施预期有效;

　　(2)、研究对象的代表性好;

　　(3)、容易随访的人群;

　　(4)、干预措施对其有益或至少无害。

　　六、优点与局限性及应注意的问题

　　一、优点与局限性

　　1、优点

　　(1)、随机分组，平行比较，能够较好控制偏倚和混杂;

　　(2)、属于前瞻性研究，因果论证强度高，不存在回忆偏倚;

　　(3)、有助于了解疾病自然史，获得一种干预与多种结局的关系。

　　2、局限性

　　(1)、研究对象依从性不好，造成失访偏倚;

　　(2)、研究对象代表性不好，影响实验结果推论到总体;

　　(3)、观察时间长、现场范围广容易导致失访;

　　(4)、费用较高;

　　(5)、容易涉及伦理学问题。

　　二、应注意的问题

　　1、伦理道德问题;

　　2、可行性问题;

　　3、随机化分组与均衡性问题;

　　4、报告研究结果要注意的问题。